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甲烷菌是原核生物，屬古菌界，是專性嚴格厭氧菌，生長繁殖緩慢且培養(yǎng)分離較困難。甲烷菌可利用其他微生物厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的氫氣和氨氣作為底物，并將氫氣以4∶1的體積比轉(zhuǎn)化為甲烷。人體中的甲烷菌主要存在于結(jié)腸，腸道內(nèi)的優(yōu)勢甲烷菌主要為史氏甲烷短桿菌(Methanobrevibacter smithii)，占甲烷菌總數(shù)的94%，腸道中還存在斯氏甲烷球形菌(Methanosphaera stadtmaniae)、口腔甲烷短桿菌(Methanobrevibacter oralis)等[]。甲烷菌在腸道中產(chǎn)生的甲烷，主要以腸道廢氣的形式排出體外，其余進入循環(huán)系統(tǒng)經(jīng)肺呼出體外，肺呼出的甲烷可通過呼吸檢測進行定量。甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用在減少腸道氣體體積的同時為后腸提供了良好的厭氧環(huán)境氨氣報警器，促進其他厭氧微生物的生長。

正常生理條件下，甲烷只在大腸生成，但小腸微生物過剩(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)或微生物生長紊亂時，小腸中也能檢測到甲烷[]。甲烷是一種無色無味的氣體，早期研究認為，CH4是一種惰性氣體，除了由于氣體膨脹而產(chǎn)生的不適感[]，對身體無害，然而近年來的研究表明，腸道中甲烷菌產(chǎn)生的甲烷，與腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome ,IBS)、腸道功能紊亂、慢性便秘、以及代謝疾病(如肥胖癥)密切相關(guān)[]。本文主要就現(xiàn)階段甲烷菌、甲烷與腸道健康的相關(guān)研究進行綜述，探討腸道甲烷菌對腸道健康和代謝的影響。

1 腸道甲烷菌維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定

腸道內(nèi)存在一定體積的氣體。機體在進食的同時會吞食空氣，由于腸道中微生物的發(fā)酵作用，這些氣體進入腸道后成分及組成發(fā)生改變，研究表明正常人體腸道中氣體成分為N2 (59%)、H2 (20.9%)、CO2 (9%)、CH4 (7.2%)、O2 (3.9%)[]，腸道內(nèi)甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用可以減少腸道氣體累積，維持后腸厭氧環(huán)境，并且甲烷菌對腸腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的利用，及其和其他微生物的競爭共生關(guān)系，對腸道微生物區(qū)系的穩(wěn)定、保障腸道健康有重要意義。

1.1 甲烷菌和腸道菌群互利共生，促進營養(yǎng)素代謝

腸道微生物在和宿主免疫、代謝互作過程中，形成穩(wěn)定的微生態(tài)結(jié)構(gòu)。腸道微生物發(fā)酵食物中未經(jīng)機體消化吸收的多糖生成短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids,SCFAs)，如乙酸、丙酸、丁酸等；有機酸如甲酸；醇類如甲醇、乙醇，同時產(chǎn)生大量氣體。短鏈脂肪會為人體提供約10%的熱量[]。

通過在無菌小鼠腸道內(nèi)定植史式甲烷短桿菌(M. smithii)和多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaoETron)，研究人員發(fā)現(xiàn)M. smithii的存在有利于腸道多糖類物質(zhì)的代謝和CO2、H2的利用[]。Stams等在研究人工“生物反應(yīng)器”時發(fā)現(xiàn)，甲烷菌利用氫氣產(chǎn)甲烷從而移除過量H2，增強了發(fā)酵效率[]。H2在腸道中累積會抑制NADH脫氫酶的作用，減少ATP的合成，甲烷菌可能通過產(chǎn)甲烷作用減少氫氣在腸道內(nèi)的累積，與腸道其它微生物互利共生，促進腸道菌群對食糜的發(fā)酵，進而對機體能量吸收做出貢獻。有研究指出，產(chǎn)甲烷作用會使機體對短鏈脂肪酸的吸收增加，盲腸存在M. smithii的個體與對照組相比，血清中乙酸濃度顯著升高[]。Ruchi Mathur等研究腸道甲烷菌對血糖調(diào)控作用時發(fā)現(xiàn)，呼吸檢測中檢測到甲烷的個體(即腸道中的甲烷菌定植量較高，主要為M. smithii)血清中葡萄糖濃度較不產(chǎn)甲烷的個體高[]。甲烷菌對血清乙酸及葡萄糖濃度的影響，可看出甲烷菌對機體的能量吸收有一定程度的積極作用，但這種影響是由于甲烷菌直接引起，還是由于其與其他微生物之間的協(xié)同作用還不明確。

甲烷菌能夠利用銨鹽作為最主要的氮源，M. smithii利用氮源的途徑主要有：(1)ATP依賴的谷氨酰胺合成酶，谷氨酸合成酶通路，該通路對銨鹽有極高的親和力，在氮源不足的條件下更容易發(fā)生；(2)ATP獨立的谷氨酸脫氫酶途徑，該途徑與銨鹽的親和力較低[]。有研究指出盲腸接種M. smithii的無菌小鼠與無菌小鼠相比，谷氨酰胺生成α-酮戊二酸的速率顯著增高[]。另外，甲烷菌的定植會使腸道中一些極性氨基酸含量減少，使腸道中氮源減少，更利于甲烷菌的生長需要，并且甲烷菌會與多形擬桿菌競爭氮源[]。甲烷菌在體內(nèi)的定植影響了機體氮代謝，其利用氮源的方式又使其與其他微生物相互競爭。甲烷菌和腸道微生物互利共生，相互競爭營養(yǎng)素，共同促進營養(yǎng)素的代謝。

1.2 氫營養(yǎng)菌互作調(diào)控腸道內(nèi)氫氣的移除

腸道內(nèi)的氫營養(yǎng)型微生物主要包括甲烷菌、硫還原菌、乙酸生成菌，這三類細菌主要以H2作為電子供體。腸道微生物發(fā)酵多糖產(chǎn)生的H2主要通過以下途徑清除：以腸道廢氣方式排出體外，進入機體循環(huán)系統(tǒng)最終通過肺排出，或者作為厭氧微生物的電子供體。盡管前兩種方式比較重要，但厭氧微生物對腸道H2移除的貢獻最大[]。

甲烷菌、硫還原菌和產(chǎn)乙酸菌這三類微生物共同競爭H2為自身供能。甲烷菌利用H2生成CH4需要的自由能為-130 kJ/mol[]，利用氫氣閾值為30-100 mL/m3；硫還原菌利用H2生成HS-需要的自由能為-152.2 kJ/mol，10-20 mL/m3；產(chǎn)乙酸菌利用H2生成CH3COO- 需要的自由能為-95 kJ/mol[]，利用氫氣的閾值為400-950 mL/m3。僅從熱力學(xué)角度和利用氫氣閾值方面來看，這3種微生物中，硫還原菌最易利用H2有毒氣體報警器，然而機體是動態(tài)平衡的整體，體內(nèi)環(huán)境會隨著諸多因素產(chǎn)生變化，所以這3種細菌之間的競爭關(guān)系并不是一成不變的。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)具有產(chǎn)甲烷能力個體的糞樣時，其甲烷菌含量較高，而不產(chǎn)甲烷人的糞樣中硫還原菌含量高，其結(jié)果同時指出，硫還原菌和甲烷菌在腸道中同時存在，相互競爭[]。底物濃度也會影響這三類菌群在腸道中的競爭，有試驗給產(chǎn)甲烷個體的食物中加入硫酸鹽(1.6 mmol/d)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷個體呼吸中甲烷含量降低，糞樣中甲烷菌含量相應(yīng)降低，食物中去除硫酸鹽后，呼吸產(chǎn)甲烷含量和糞樣中產(chǎn)甲烷菌數(shù)量逐漸恢復(fù)[]，腸道中的硫酸鹽底物充足時硫還原菌比甲烷菌具有氫利用優(yōu)勢[]。腸腔內(nèi)pH也是這3種細菌競爭的影響因素之一，研究指出硫還原菌在pH為7.5時定植較多，甲烷菌較適合中性條件，乙酸生成菌則在酸性條件下定植較多[]。甲烷菌與硫還原菌和產(chǎn)乙酸菌的競爭關(guān)系受到多種因素(熱力學(xué)、利用閾值、底物濃度、pH等)共同影響，其競爭結(jié)果并不能單純的一言概括，然而不可否認的是，無論競爭結(jié)果如何，這3種腸道微生物都對腸道內(nèi)氫氣的移除起到了一定作用。

2 甲烷菌與腸道疾病 2.1 甲烷菌、甲烷與腸易激綜合癥

腸易激綜合癥(IBS)是一種腸道功能性紊亂疾病，癥狀主要為腹痛、腹瀉、便秘、脹氣等。IBS根據(jù)其表現(xiàn)癥狀主要分為以便秘為主的IBS(C-IBS)和以腹瀉為主的IBS(D-IBS)。IBS的病因相對復(fù)雜，主要有內(nèi)臟過敏、腸道動力不足、腦-腸軸失調(diào)、遺傳因素和腸道菌群轉(zhuǎn)移如小腸微生物過剩(SIBO)等[]。

研究人員對健康成年人和IBS病人糞樣的微生物組成比較分析，發(fā)現(xiàn)IBS病人糞樣中微生物和健康人群相比，甲烷菌數(shù)量約為健康人群1/4，瘤胃球菌屬、梭菌屬細菌均顯著高于健康人群，而雙歧桿菌屬和Faecalibacterium屬細菌顯著低于健康人群[]。Rana等在研究印度北部IBS患者主要甲烷菌區(qū)系時發(fā)現(xiàn)，IBS患者結(jié)腸中甲烷菌顯著低于對照組，基于甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用可減少腸道氣體體積這一觀點，他們認為腸道中甲烷菌的減少是導(dǎo)致IBS患者腸道脹氣的原因[]。以上研究均表明腸道內(nèi)甲烷菌與腸道疾病有著潛在的關(guān)聯(lián)。

近些年研究認為，甲烷、甲烷菌C-IBS有一定關(guān)系。Gene Kim等對C-IBS患者進行呼吸檢測并測定甲烷菌與C-IBS關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，C-IBS患者中產(chǎn)甲烷個體腸道中M. smithii數(shù)量顯著高于不產(chǎn)甲烷者，并且甲烷菌密集程度與便秘癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，雖然其相關(guān)性并沒有達到顯著水平，但Gene Kim等推測M. smithii與C-IBS癥狀嚴重程度有關(guān)[]。有實驗結(jié)果顯示，嚴重便秘患者的病情嚴重程度與其呼吸產(chǎn)甲烷量有一定關(guān)系，并指出甲烷會降低便秘患者的腸胃蠕動速度[]。甲烷菌對C-IBS影響的可能原因是甲烷菌產(chǎn)生的甲烷會減緩腸胃蠕動速度。通過對產(chǎn)甲烷的個體腸道食糜移動速度進行測定甲烷，研究人員發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷的個體食糜從口腔移動到盲腸所需時間(111 min)顯著高于不產(chǎn)甲烷的個體(68 min)[]。Stephen等在研究產(chǎn)甲烷個體食糜移動速度時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷個體食糜在整個消化道內(nèi)移動時間為84.6 h，則顯著高于不產(chǎn)甲烷個體(48.6 h)[]。腸道甲烷水平和腸道蠕動速度之間的關(guān)系還有待更多研究，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，甲烷菌與腸道細菌的代謝互作可能影響腸道蠕動。Wichmann等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸作為信號分子，調(diào)控腸上皮組織胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的分泌；GLP-1水平的上升，導(dǎo)致腸道蠕動減緩，促進腸道上皮的能量吸收[]。由于結(jié)腸內(nèi)甲烷菌和細菌豐度較其他腸段較多，且甲烷菌的氫氣移除能力有助于細菌對多糖的發(fā)酵，甲烷菌可能通過影響微生物的多糖發(fā)酵及短鏈脂肪酸產(chǎn)生，降低腸道蠕動速度。

2.2 甲烷菌、甲烷與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是一種致死性較強的高發(fā)性癌癥。高蛋白、高膽固醇、高脂肪的飲食結(jié)構(gòu)也是結(jié)腸癌的誘發(fā)因素，其作用不僅體現(xiàn)在飲食結(jié)構(gòu)改變腸道微生物種類，還表現(xiàn)在改變腸道菌群之間的互利共生關(guān)系[]。高脂高蛋白日糧使腸道中具有癌癥保護作用的微生物(乳酸桿菌、雙歧桿菌)減少，易誘發(fā)癌癥的微生物(擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、硫還原菌)增多[]。

甲烷與結(jié)腸癌之間的關(guān)系最早由Haines等提出，其發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者檢測到甲烷概率是正常人的兩倍多，推測結(jié)腸癌患者體內(nèi)甲烷菌含量較高，通過世界范圍內(nèi)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌高發(fā)病率國家人群與結(jié)腸癌低發(fā)病率國家相比，糞樣中膽汁酸水平較高[]。有研究指出膽汁酸的7α-脫羧基作用主要由結(jié)腸中的厭氧微生物參與，膽汁酸的7α-脫羧基作用被認為是易誘發(fā)癌癥的過程[]，Haines認為產(chǎn)甲烷個體體內(nèi)甲烷菌含量相對較高，結(jié)腸內(nèi)厭氧作用較強，產(chǎn)生較高的膽酸鹽衍生的致癌物質(zhì)，可能更容易罹患結(jié)腸癌[]。Karlin等用糞臭素、吲哚、呼吸甲烷、呼吸H2作為結(jié)腸中厭氧微生物代謝標記，發(fā)現(xiàn)與健康個體相比，結(jié)腸癌患者呼吸中甲烷濃度較高[]。另一方面，有些學(xué)者認為甲烷菌與結(jié)腸癌之間并無顯著的相關(guān)性，有學(xué)者評定呼吸中的甲烷與結(jié)腸腺瘤和癌癥潛在關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，呼吸中的甲烷與癌癥的發(fā)生并沒有相關(guān)性，并且通過呼吸中甲烷含量診斷結(jié)腸癌沒有理論依據(jù)[]。非洲本地黑人是結(jié)腸癌發(fā)病率最低的人群，其腸道中的甲烷菌含量卻普遍較高。非洲南部的白人肉類食物的消耗量是黑人的3倍多，研究人員認為，肉類中含硫蛋白質(zhì)較多，其為硫還原菌提供了大量底物甲烷，使硫化氫等有害氣體更易產(chǎn)生，從而誘發(fā)癌癥，而甲烷菌可與硫還原菌競爭氫氣，抑制硫還原菌活動，所以認為甲烷菌具有癌癥保護作用[]。甲烷菌區(qū)系的異常變化與機體變化密切相關(guān)，由于現(xiàn)階段的研究多用呼吸檢測結(jié)果作為機體甲烷生產(chǎn)的判定標準，個體差異可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響，所以還需大量的實驗來探討甲烷、甲烷菌與結(jié)腸癌之間的關(guān)系。

3 甲烷菌、甲烷與肥胖

肥胖的發(fā)生和遺傳、飲食因素有關(guān)。肥胖會引發(fā)許多疾病，包括Ⅱ型糖尿病、心臟病、高血壓等。近年來，腸道微生物與肥胖之間的關(guān)系得到廣泛關(guān)注。通過將正常小鼠腸道微生物接種到無菌小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)接種細菌的無菌小鼠在采食量減少的情況下，總脂肪和附睪脂肪墊重量都有不同程度的增加[]。接種肥胖小鼠腸道菌群的無菌小鼠的體重高于接種正常菌群的小鼠[]。腸道微生物可以促進宿主能量獲取，從而改變宿主代謝甲烷，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[]。甲烷菌則可能通過影響宿主能量和代謝，影響肥胖的發(fā)生。

腸道中微生物發(fā)酵食糜產(chǎn)生的短鏈脂肪酸從腸上皮細胞進入血液循環(huán)，參與肝臟的生脂過程。研究表明，含甲烷菌個體的脂肪合酶基因的表達顯著高于對照組，肝臟中甘油三酯水平顯著提高[]。甲烷菌在腸道中可利用氫氣產(chǎn)生甲烷，減少腸道氣體體積，維持腸道厭氧環(huán)境，增加其他厭氧細菌的發(fā)酵效率。擬桿菌對機體糖代謝的影響是誘發(fā)肥胖的原因之一。在對甲烷菌和擬桿菌混合接種的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，對比單一接種，甲烷菌提高發(fā)酵效率，顯著提高肥胖發(fā)生率[]。有研究對甲烷菌與肥胖之間關(guān)系進行探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲烷水平與肥胖程度顯著相關(guān)，產(chǎn)甲烷的個體比不產(chǎn)甲烷個體BMI(Body mass index,身體質(zhì)量指數(shù))高6.7 kg/m2 []。目前認為，甲烷菌誘發(fā)肥胖的原因可能為：(1)甲烷菌的存在使腸道發(fā)酵效率提高，導(dǎo)致微生物發(fā)酵生成的VFA(Volatile fatty acid,揮發(fā)性脂肪酸)增多，為機體提供了更多能量[]。(2)甲烷菌產(chǎn)生的甲烷減緩腸道蠕動速度，使食糜在腸道中停留時間增加，增加消化時長，提高機體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，使腸道內(nèi)微生物增多[]。甲烷菌提高發(fā)酵效率，提供能量物質(zhì)，其發(fā)酵產(chǎn)物甲烷減緩腸道蠕動速度，延長消化時間，這兩方面都有可能導(dǎo)致機體的營養(yǎng)物質(zhì)沉積增加，使甲烷菌成為誘導(dǎo)肥胖的因素之一。

4 前景和展望

腸道中存在的大量的微生物，它們與機體形成了密不可分、互利共生的關(guān)系，它們?yōu)樗拗魈峁I養(yǎng)物質(zhì)、能量，同時從宿主消化道內(nèi)獲取物質(zhì)以供自身的新陳代謝。甲烷菌使腸道健康狀況發(fā)生改變，與其他腸道微生物競爭營養(yǎng)物質(zhì)，改變腸腔內(nèi)環(huán)境，甲烷菌通過減少腸道內(nèi)氫氣的累積，促進腸道其他微生物的發(fā)酵作用，甲烷菌數(shù)量減少可導(dǎo)致IBS的發(fā)生，并且甲烷菌在能量利用方面的作用使其與肥胖癥有著密不可分的關(guān)系。由于甲烷菌的培養(yǎng)特性，現(xiàn)階段并不能在體外大量培養(yǎng)，導(dǎo)致了相關(guān)研究的局限性。通過對甲烷菌的深入研究，有助于研究人員通過采取營養(yǎng)干預(yù)措施調(diào)節(jié)腸道甲烷菌組成，提高營養(yǎng)物質(zhì)利用和腸道穩(wěn)定，從而促進腸道健康。

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